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    公开号:WO1992004028A1
    申请号:PCT/JP1991/001187
    申请日:1991-09-05
    公开日:1992-03-19
    发明作者:Junji Uchida；Hiroyuki Okabe；Teiji Takechi；Setsuo Takeda；Yuji Yamada
    申请人:Taiho Pharmaceutical Company, Limited；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤
    [0003] 技 術 分 野
    [0004] 本発明は、 抗腫瘍効果増強剤、 抗腫瘍剤及びそれらの 用途に関する。
    [0005] 背 景 技 術
    [0006] 抗腫瘍剤の研究開発は従来から活発に行なわれており 臨床的にも種々の優れた抗腫瘍剤が悪性腫瘍の化学療法 に導入されている。 その成績は年々改善されつつあるが 尚多くの場合一時的な効果が認められるだけであり、 腫 瘍の増殖を完全に抑制し、 患者を長期生存させるには必 ずしも満足な結果は得られていない。 例えばテガフール は、 生体内で活性化を受けて活性本体である 5—フルォ ロウラシル （以下、 5— F Uと称する） を放出する薬剤 であり、 5— F ϋにおける毒性又は副作用を軽減したも のである。 又、 このテガフールとゥラシルの配合剤につ いては、 5— F Uは生体内において速やかに代謝されて 不活性化されるが、 この不活性化をそれ自身全く抗腫瘍 活性を有さないゥラシルが抑制することにより著しく抗 腫瘍効果の増強が得られるというものである。
    [0007] しかし、 癌治療の現状を考える時、 さらに抗腫瘍効果 の高い薬剤の開発が望まれている。 発明の開示
    [0008] 本発明者はこのような現状に鑑み、 テガフールとゥラ シルの配合剤の抗腫瘍効果を更に高める目的で研究を重 ねた結果、 抗腫瘍効果をそれ自身有さないフォ リ ン酸を テガフールとゥラシルの配合剤からなる抗腫瘍剤と共に 使用する時、 毒性 （特に消化管毒性） を上昇させること なく、 当該抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を著しく増強できるこ とを見出し、 本発明を完成するに至った。
    [0009] 即ち、 本発明は、
    [0010] 抗腫瘍効果増強のだめに有効な量のフォリ ン酸又はその 薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを 特徴とする、 治療に有効な量のテガフール及び抗腫瘍効 果増強のために有効な量のゥラシルを含有する抗腫瘍剤 の抗腫瘍活性を增強させる抗腫瘍効果増強剤、 並びに 治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強のために 有効な量のゥラシル及び抗腫瘍効果増強のために有効な 量のフオリ ン酸又はその薬学的に許容される塩を含有す ることを特徵とする抗腫瘍剤
    [0011] を提供するものである。
    [0012] 本発明の抗腫瘍効果増強剤は、 毒性 （特に消化管毒性） を上昇させることなく、 公知の抗腫瘍剤であるテガフー ルとゥラシルの配合剤の抗腫瘍効果を増強することがで きる。
    [0013] テガフールは生体内で活性化を受けて活性本体である
    [0014] 5— F Uを放出する薬剤であり、 公知の化合物である。 テガフールは、 公知の方法、 例えば特公昭 4 9 - 1 0 5 1 0号に記載されている方法に従って製璋される。 また、 ゥラシルは、 それ自身全く抗腫瘍活性を有さないもので あるが、 5— F Uが生体内において代謝されて不活性化 されることを抑制するものであり、 著しく抗腫瘍効果を 増強させることができる。
    [0015] 従って、 本発明は、
    [0016] 治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強のために 有効な量のゥラシル及び抗腫瘍効果増強のために有効な 量のフオリ ン酸又はその薬 的に許容される塩をホ乳動 物に投与することからなるホ乳動物の癌治療方法、 並び に
    [0017] 抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォ リ ン酸又はその 薬学的に許容される塩を患者に投与することを特徵とす る、 5—ゥラシル療法による作用を受ける癌を有する患 者に、 治療に有効な量のテガフールと抗腫瘍効果 '増強の ために有効な量のゥラシルを含有するホ ¾動物における 抗腫瘍剤を投与する際の抗腫瘍効果をより増強させる方 法 を提供するものである。
    [0018] 本発明の抗腫瘍効果増強剤を使用するに際して、 抗腫 瘍剤として用いるテガフールとゥラシルの配合剤におけ る両成分の配合割合は、 通常の公知の配合剤と同様で良 く、 一般にはテガフール 1モルに対してゥラシルを 0. ◦ 2〜 1 0モル、 好ましくは 0. 1〜 1 0モルとするの がよい。
    [0019] 本発明の抗腫瘍効果増強剤に配合するフォリ ン酸 （ίο 】inic acid) は、 従来主に葉酸拮抗剤の毒性軽減剤とし て利用されているものであり、 それ自体には抗腫瘍効果 は認められていない。 フオリ ン酸には光学異性体である d体及び 1体の 2種の異性体が存在し、 本発明では d体 及び 1体並びに d, 1体の混合物をいずれも用いること ができる。 特に 1体又は d , 1体の混合物を利用するの が好ましい。 又、 フオ リ ン酸の薬学的に許容される塩と しては、 例えば、 カルシウム塩が挙げられる。
    [0020] フオリ ン酸又はその塩の使用割合は、 必要に応じて異 なり一概には言えないが、 一般にはテガフール 1モルに 対して 0. 0 5〜： L 0モル、 好ましく は 0. 1〜 5モル とするのがよい。
    [0021] 本発明の抗腫瘍効果増強剤はそれ単独で各種の投与単 位形態に製剤し、 やはり各種の投与単位形態に製剤した テガフールとゥラシルの配合剤と、 それぞれ別々に又は 同時に投与することができる。 すなわち抗腫瘍効果増強 剤はテガフールとゥラシルの配合剤の投与前、 後、 同時 の任意の時期に投与することができる。 好ま しく は同時 に、 もしくは配合剤投与前後 4時間以内、 より好ましく は 2時間以内に投与するのが良い。
    [0022] また、 本発明では、 テガフールとゥラシルの配合剤に、 フ オ リ ン酸又はその塩を配合して、 抗腫瘍効果増強剤を 配合した抗腫瘍剤とすることができる。 該抗腫瘍剤は各 種の投与単位形態に製剤した後投与することができる。 この場合には、 テガフール、 ゥラシル、 及びフォ リ ン酸 又はその塩の配合割合は、 上記したと同様の割合、 即ち、 テガフール 1モルに対して、 ゥラシル 0 . 0 2〜 1 0モ ル、 好ましくは 0 . 1〜 1 0モル、 フす.リ ン酸又はその 塩 0 . 0 5〜： L 0モル、 好ま しく は 0 . 1〜 5モルとす るのがよい。
    [0023] 本発明では、 前記したようにフオ リ ン酸又はその塩を 含有する抗腫瘍効果増強剤と、 テガフール及びゥラシル の配合剤とを含む混合製剤形態、 或いは、 抗腫瘍効果増 強剤と、 テガフール及びゥラシルの配合剤からなる抗腫 瘍剤とをそれぞれ単独で含む製剤形態に調製される。 い ずれの場合もこれらは適当な製剤用担体を用いて、 通常 の方法に従い製剤組成物とされる。 ここで用いられる担 体としては、 通常の薬剤に汎用される各種のもの、 例え ば賦形剤、 結合剤、 崩壌剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味剤、 矯臭剤、 界面活性剤等を例示できる。
    [0024] また、 本発明では、 上記した抗腫瘍効果増強剤と、 テ ガフール及びゥラシルの E合剤を
    [0025] ( a ) 治療に有効な量のテガフール及び抗腫瘍効果増強 のために有効な量のゥラシルを含有する抗腫瘍組成物、 及び
    [0026] ( b ) 該抗腫瘍組成物の抗腫瘍効果増強のために有効な 量のフオ リン酸又はその薬学的に許容される塩を含有す る組成物
    [0027] からなるホ乳勤物における癌治療のための医薬組成物の 組合わせからなるキッ トとすることができる。 該キッ ト では、 これを構成する各組成物は公知の各種の製剤形態 とすることができ、 一般に各々の組成物は、 その製剤形 態に応じて通常用いられる各種の容器に収納される。
    [0028] また、 該キッ トは、 例えば、
    [0029] ( i ) 治療に有効な量のテガフール、
    [0030] ( i 〖） 抗腫瘍効果増強のために有効な量のゥラシル、 及び
    [0031] ( i 〖 i ) 該抗腫瘍組成物の抗腫瘍効果増強のために有 効な量のフオ リ ン酸又はその薬学的に許容される塩 からなる少なく とも 3成分、 及びこれらの成分のための 少なく とも 2個の容器を含み、 テガフールとフォ リ ン酸 又はその塩とが異なつた容器に収納されるものであるホ 乳動物における癌治療用キッ トとすることができる。
    [0032] 本発明のキッ トでは、 各構成成分は、 同時に、 または 一の成分の投与前ズは後の任意の時期に他の成分を投与 することができる。 好ましくは同時に、 もしく は一の成 分の投与前後 4時間以内、 より好ま しく は 2時間以内に 他の成分を投与するのがよい。 本発明のキッ 卜によれば、 テガフール及びゥラシルを含有する抗腫瘍組成物の抗腫 瘍効果が、 消化管毒性等の毒性の上昇を引き起こすこと なく、 フォリ ン酸又はその薬学的に許容される塩を含有 する組成物により著しく増強される。
    [0033] 本発明の抗腫瘍効果増強剤又は抗腫瘍剤を、 人を含む ホ乳動物の悪性腫瘍の治療の目的で使用する際の投与単 位形態としては、 特に限定されず治療目的に応じて適宜 選択でき、 具体的には注射剤、 坐剤、 点眼剤、 软膏剤、 エアゾール剤等の非経口剤、 錠剤、 被覆錠剤、 散剤、 顆 粒剤、 カプセル剤、 液剤、 丸剤、 懸濁剤、 乳剤等の経口 剤を例示できる。 上記投与剤は、 この分野で通常知られ た製剤方法により製剤化される。 錠剤、 散剤、 顆粒剤等の経口用固形製剤の形態に成形 するに際しては、 担体として例えば乳糖、 白糖、 塩化ナ ト リ ウム、 ブドウ糖、 尿素、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオリ ン、 結晶セルロース、 ケィ酸、 メチルセルロース、 グリセリ ン、 アルギン酸ナト リ ウム、 アラビアゴム等の 賦形剤、 単シロップ、 プドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチ ン溶液、 ポリ ビニルアルコール、 ボリ ビニルエーテル、 ポ リ ビニルピロ リ ドン、 カルボキシメチルセルロース、 セラ ック、 メ チノレセルロース、 ェチルセルロース、 7j 、 エタノール、 リ ン酸カ リ ウム等の結合剤、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナ ト リ ウム、 カンテン末、 ラ ミナラン末、 炭 酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸カルシウム、 ポリオキシェチレ ンソルビタン脂肪酸エステル類、 ラウ リル硫酸ナ ト リ ウ ム、 ステアリ ン酸モノグリセリ ド、 デンプン、 乳糖等の 崩壌剤、 白糖、 ステアリ ン酸、 カカオバター、 水素添加 油等の崩壊抑制剤、 第 4級アンモニゥム塩基、 ラウリル 硫酸ナ トリ ウム等の吸収促進剤、 グリセリ ン、 デンプン 等の保湿剤、 デンプン、 乳糖、 カオリ ン、 ベン トナイ ト、 コロイ ド状ゲイ酸等の吸着剤、 精製タルク、 ステアリ ン 酸塩、 ホウ酸末、 ポリエチレングリ コール等の滑沢剤等 を使用できる。 更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施し た錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチン被包錠、 腸溶被錠、 フ イ ルムコーティ ング錠、 二重錠、 多層錠等とすることが できる。
    [0034] 丸剤の形態に成形するに際しては、 担体と して例えば ブドウ糖、 乳糖、 デンプン、 カカオ脂、 硬化植物油、 力 ォリ ン、 タルク等の賦形剤、 アラビアゴム末、 トラガン ト末、 ゼラチン等の結合剤、 ラ ミナラン、 カンテン'等の 崩壊剤等を使用できる。
    [0035] 力プセル剤は抗腫瘍効果増強剤又はこれとテガフール 及びゥラシルの配合剤を上記で例示した各種の担体と混 合し、 硬質ゼラチンカプセル、 软質カプセル等に充填し て調製される。
    [0036] 坐剤の形態に成形するに際しては、 担体と して例えば ポリエチレングリ コール、 カカオ脂、 ラノ リ ン、 髙鈒ァ ルコール、 高极アルコールのエステル類、 ゼラチン、 半 合成グリセライ ド、 ウイテツブゾール （登録商標ダイナ マイ トノーベル社） 等を使用できる。
    [0037] 注射剤の形態に成形するに際しては、 担体と して例え ば水、 エチルアルコール、 マクロゴール、 プロピレング リ コール、 エ トキシ化イソステアリルアルコール、 ポリ ォキシ化イソステアリルアルコール、 ポ ύォキシェチレ ンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤、 クェン酸ナ ト リ ウム、 酢酸ナ ト リ ウム、 リ ン酸ナ ト リ ウム等の ρ Η 調整剤及び緩衝剤、 ピロ亜硫酸ナトリウム、 E D T A、 チォグリコール酸、 チォ乳酸等の安定化剤等を使用でき る。 なお、 この場合等張性の溶液を調整するに十分な量 の食塩、 ブドウ糖或いはグリセリ ンを医薬製剤中に含有 せしめてもよく、 また通常の溶解補助剤、 無痛化剤、 局 所麻酔剤等を添加しても良い。 これらの担体を添加して、 常法により皮下、 筋肉内、 静脈内用注射剤を製造するこ とができる。
    [0038] 液体製剤は水性又は油性の懸濁液、 溶液、 シロップ、 エリキシル剤であってもよく、 通常の添加剤を用いて常 法に従い、 調製される。
    [0039] 軟膏剤、 例えばペース ト、 クリーム及びゲルの形態に 調製する際には、 希釈剤として例えば白色ヮセリ ン、 パ ラフィ ン、 グリセリ ン、 セルロース誘導体、 ポリエチレ ングリ コール、 シリ コン、 ベントナイ ト等を使用できる。 本発明抗腫瘍効果増強剤における有効成分であるフォ リ ン酸又はその薬学的に許容される塩の量、 又は抗腫瘍 剤における有効成分であるテガフール、 ゥラシル、 及び フオリ ン酸又はその薬学的に許容される塩の量は、 剤型； 投与経路、 投与計画等により変り、 特に限定されず適宜 選択すれば良いが、 いずれも通常製剤中の有効成分量を 1〜 7 0重量％程度とするのが良い。 本発明の抗腫瘍効果増強剤又は抗腫瘍剤の投与方法は、 例えば、 経腸投与、 経口投与、 直腸投与、 口腔内投与、 経皮投与等、 特に制限されず、 各種製剤形態、 患者の年 齢、 性別その他の条件、 患者の症状の程度等に応じて決 定される。 例えば錠剤、 丸剤、 液剤、 懸濁 ―剤 - 、 乳剤、 顆 粒剤、 カプセル剤等は経口投与される。 坐剤は直腸内投 与される。 钦耷剤は、 皮虜、 口腔内粘膜等に塗布される。
    [0040] 本発明では、 製剤の各有効成分の投与量は、 用法、 患 者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の程度等により適宜 選択できる。 通常経口投与の場合、 テガフールの量が 0. 1〜 10 OmgZkgノ日程度、 好ま しく は 1〜30 mg/kg Z日程度、 ゥラシルが 0, 1〜： L 0 OmgZkg 日程度、 好ま しく は 1〜 5 OragZ Z日程度、 フォ リ ン酸又はそ の薬学的に許容される塩の量が 0. l〜 500ngZkgZ 日程度、 好ま しくは 0. 2〜30 OmgZ 日程度の範 囲となる量を目安とするのが良い。 本発明製剤は 1日に 1〜4回程度に分けて投与することができる。 注射剤の 場合、 例えば静脈投与の場合、 通常成人 1日当たりテガ フール量として 1〜 50 rag/kg程度を必要に応じ生理食 塩水又はブドウ糖注射液で希釈し、 5分以上かけて徐々 に投与する。 坐剤の場合、 通常成人に対し、 テガフール 量として 1〜： L 00 mZ 程度を 1日 1〜 2回、 6〜 1 2時間の間隔をおいて直腸内に挿入して投与する。
    [0041] 本発明製剤を投与することにより治療できる悪性腫瘍 の種類としては、 活性本体である 5—フルォロウラシル が感受性を示すものであれば特に制限はなく、 例えば頭 頸部癌、 胃癌、 結腸癌、 直腸癌、 肝臓癌、 胆のう ，胆管 癌、 脖臓癌、 肺癌、 乳癌、 膀胱癌、'前立腺癌、 子宮頸癌 等が挙げられる。 特に結腸癌、 直腸癌、 乳癌に対して高 い奏功率が期待できる。
    [0042] 実 施 例
    [0043] 以下に本発明の実施例として抗腫瘍効果増強剤の処方 例及び本発明の抗腫瘍効果増強剤を配合した抗腫瘍剤の 処方例を挙げる。
    [0044] 処方例 1 „
    [0045] フ ォ リ ン 酸 1 00 mg 乳 糖 1 7 0mg 結晶セルロース 7 7 mg ステア リ ン酸マグネシゥム 3_H
    [0046] 1カプセル当り 3 50ng 常法により、.上記配合割合でカプセル剤を調製した。 処方例 2
    [0047] フォ リ ン酸カルシウム 20 0 rag 乳 糖 340 3 コーンスターチ 4 5 0 mg ヒ ドロキシプロ ピノレメ チノレセノレロース ] 0 nig 顆粒剤 1 0 0 0 mg 常法により、 上記配合割合で顆粒剤を調製した。 処方例 3 - フ オ リ ン酸 50 0 乳 糖 24 0 rag コーンスターチ 2 50 nig ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロース 1 0 m g 細粒剤 1 0 0 0 nig 常法により、 上記配合割合で細粒剤を調製した。 処方例 4
    [0048] フ ォ リ ン 酸 50 rag 乳 糖 90 結晶セルロース 3 Omg ステア リ ン酸マグネシウム 2mg タ ノレ ク 3 mg ヒ ドロキシプロ ビルメチルセルロース 10 mg
    [0049] 1錠当り 1 85mg 常法により、 上記配合割合で錠剤を調^した。
    [0050] 処方例 5
    [0051] フォ リ ン酸カルシウム 200m 4 注射用蒸留水 適 量
    [0052] 1アンプル当り 5 ml 常法により、 上記配合割合で注射剤を調製した。
    [0053] 処方例 6
    [0054] テ ガ フ ー ル 5 0 ゥ ラ シ ノレ 1 1 2 フ ォ リ ン 酸 2 5 0 mg 乳 糖 2 8 0 ing コーンスターチ 2 9 8 mg ヒ ドロキシプロ ビルメチルセノレロース 〕 0
    [0055] 1包当り 1 0 0 0 常法により、 上記配合割合で顆粒剤を調製した。
    [0056] 処方例 7
    [0057] テ ガ フ ー ル 5 0 ig ゥ ラ シ ル 1 2 mg フォ リ ン酸カルシウム I 7 5 mg 乳 糖 0 3 結晶セルロース つ ί Di g ステア リ ン酸マグネシゥム 一 3 mg
    [0058] 1 力プセル当り 4 0 0 rag 常法により、 上記配合割合でカプセル剤を調製した, 処方例 8 テ ガ フ ー ル 2 5 mg ゥ ラ シ ル 5 6 rag フォ リ ン酸カルシウム 2 5 mg 乳 糖 5 2 mg 結晶セルロース 1 5 rag ステアリ ン酸マグネシゥム 3 mg コーンスターチ 1 4 rag ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 1 0 mg
    [0059] 1錠当り 2 0 0 mg 常法により、 上記配合割合で錠剤を調製した。
    [0060] 処方例 9
    [0061] テ ガ フ ー ノレ 20 0 ゥ ラ シ ル 448 mg フ ォ リ ン 酸 5 0 0 ゥィ テプゾ一ル W— 3 5 一 _ 8 5 2 m
    [0062] 1個当り 2 0 0 Omg 常法により、 上記配合割合で坐剤を調製した。
    [0063] 実施例 1
    [0064] マウス大腸癌株コロン 26の 2 Bira角のフラグメ ン トを 雄性 C D F i マウスの背部皮下に移植した。 腫瘍フラグ メ ン ト移植 24時間後から、 下記第 1表に示す用量でテ ガフールとゥラシルの配合剤、 5—フルォロウラ シル及 びフォ リ ン酸カルシウムを 0. 5 %カルボキシメ チルセ ルロースナ ト リ ウム （CM C) 溶液に可溶化又は懸濁し たものを 1日 1回連続 9日間経口投与した。 腫瘍フラグ メ ン ト移植後 1 2日目に腫瘍を摘出し、 その重量を測定 して薬剤投与群と対照群との平均腫瘍重量比から腫瘍增 殖抑制率を求めた。 一方、 腫瘍フラグメ ント移植後 1 2 日目の、 腫瘍を除いたマウス体重から腫瘍フラグメ ン ト 移植日のマウス体重を減じた値を薬剤による全身毒性を 表わす指標として表示した。 又、 各薬剤投与群のマウス の糞便を連日観察し、 ジャパニーズ ジャーナル ォブ キャ ンサー リサーチ （ J pn. J . C ancer Res. ) vol. 81 1 88 - 1 95 ( 1 9 9 0) に記載の方法に 従い、 その状態を次の 4段階に分類し表記した {一 ：正 常便 （水分が少なく硬い糞塊） 、 土 ：软便 （糞型は正常、 水分があり軟らかい） 、 十 ： 軟便 （糞型は崩れぎみ、 水 分が多く钦らかい） 、 十 + ：下痢便 （糞型はなく水っぽ い水様便） } 。
    [0065] 結果を下記第 1表に示す。
    [0066] 8 実施例 2
    [0067] マウス大腸癌株コロン 3 8の 2〜 3關角のフラグメ ン トを雄 ·性 B D F i マウス 6週令の背部皮下に移植後、 腫 瘍体積 （長径 X短径 2 / 2 ) が 1 0 0〜 2 0 O mn3 に達 したものを一群 7匹にて実験に使用した。
    [0068] 下記第 2表及び第 3表に示す用量でテガフールとゥラ シル配合剤及びフ ォ リ ン酸カルシウムを 0. 5 %カルボ キシメチルセルロースナトリウム （C M C ) 溶液に可溶 化又は懸濁したものを 1日 1回連続 9日間経口投与した, 抗腫瘍効果の判定は、 ノギスを用い経時的に腫瘍体積 を測定して薬剤投与群と対照群との平均腫瘍体積比から 腫瘍増殖抑制率を求めることによって行なった。 一方、 腫瘍フラグメ ント移植後 1 0日目の、 腫瘍を除いたマウ ス体重から腫瘍フラグメ ン ト移植日のマウス体重を減じ た値を薬剤による全身毒性を表わす指標として表示した 結果を下記第 2表及び第 3表に示す。
    [0069] 2
    [0070] ' 投 与 量 フォリン酸 顧増殖抑制率 化 薬 剤
    [0071] (ng/kg) ungZkg) (%) ( ε ) テガフール十ゥラシル 20.0+44.8 0 76 + 0. 3 テガフール十ゥラシル 20.0+44.8 100 98 十 0. 6 3 フ ォ リ ン酸 腫瘍増殖抑制率 mg/kg) (%) テガフール +ゥラシル 20.0+44.8 0 79 テガ mフール +ゥラシル 20.0+44,8 6. 7 94 テガフール +ゥラシル 20.0+44.8 25 90 テガフール +ゥラシル 20,0 + 44.8 67 91 テガフール +ゥラシル 20.0+44.8 100 94 テガフール +ゥラシル 20. Q + 44.8 167 1 テガフール +ゥラシル 20.0 + 44,8 250 93
    [0072] 実施例 3
    [0073] ヒ ト大腸癌株 KM 20 Cの 2〜3mni角のフラグメ ン ト を雌性 B AL BZc— n uZn uマウス 6週令の背部皮 下に移植後、 腫瘍体 （長径 X短径 2 Z2) が 100〜 20 Omni3 に達したものを一群 7匹にて実験に使用した < 下記第 4表に示す用量でテガフールとゥラシルの配合 剤及びフォ リ ン酸カルシウムを 0. 5%カルボキシメチ ルセルロースナト リウム （CMC) 溶液に可溶化又は懸 濁したものを 1日 1回連铳 10日間経口投与した。
    [0074] 抗腫瘍効果の判定は、 ノギスを用い経時的に腫瘍体積 を測定して薬剤投与群と対照群との平均腫瘍体積比から 腫瘍増殖抑制率を求めることによって行なった。 一方、 腫瘍フラグメ .ト移 ft後 12日目の、 腫瘍を除いたマウ ス体重から腫瘍フラグメ ン ト移植日のマウス体重を減じ た値を薬剤による全身毒性を表わす指標として表示した 結果を下記第 4表に示す。 第 4
    [0075] 投 与 量 フォリン酸 瞧増殖抑制率 (M 匕 薬 剤
    [0076] (%) ( ε ) テガフール +ゥラシル 20. Q+44.8 0 3 一 0. 3 テガフール +ゥラシル 20.0+44.8 100 36 一 0. 5
    权利要求:
    Claims
    請 求 の 範 囲
    1 抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォ リ ン酸又は その薬学的に許容される塩を有効成分として含有するこ とを特徴とする、 治療に有効な量のテガフール及び抗腫 瘍効果増強のために有効な量のゥラシルを含有する抗腫 瘍剤の抗腫瘍活性を増強させる抗腫瘍効果増強剤。
    2 治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強のた めに有効な量のゥラシル及び抗腫瘍効果増強のために有 効な量のフオ リ ン酸又はその薬学的に許容される塩を含 有することを特徴とする抗腫瘍剤。
    3 テガフーノレ 1モルに対して 0 . 0 2〜 1 0モルのゥ ラシル及び 0 . 0 5〜 1 0モルのフォ リ ン酸又はその薬 学的に許容される塩を含有する請求項 2に記載の抗腫癌 剤。
    4 テガフール 1モルに対して 0 . 1〜 8もルのゥラシ ルを含有する請求項 2に記載の抗腫瘍剤。
    5 テガフール 1モルに対して 0 . 1〜 5モルのフオ リ ン酸又はその薬学的に許容される塩を含有する請求項 2 に記載の抗腫瘍剤。 '
    6 ( a ) 治療に有効な量のテガフール及び抗腫瘍効果 増強のために有効な量のゥラシルを含有する抗腫瘍組成 物、 及び ( b ) 該抗腫瘍組成物の抗腫瘍効果増強のために有効な 量のフォ リ ン酸又はその薬学的に許容される塩を含有す る組成物
    からなるホ乳動物における癌治療のための医薬組成物の 組合わせからなるキッ ト。
    7 治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強のた めに有効な量のゥラシル及び抗腫瘍効果増強のために有 効な量のフォリ ン酸又はその薬学的に許容される塩をホ 乳動物に投与することからなるホ乳動物の癌治療方法。 8 抗腫瘍効果増強のために有効な量のフォリ ン酸又は その薬学的に許容される塩を患者に投与することを特徴 とする、 5—ゥラシル療法による作用を受ける癌を有す る患者に、 治療に有効な量のテガフールと抗腫瘍効果增 強のために有効な量のゥラシルを含有するホ乳動物にお ける抗腫瘍剤を投与する際の抗腫瘍効果をより增強させ る方法。
    9 フオリ ン酸又はその薬学的に許容される塩を、 抗腫 瘍剤の投与前後 4時間以内に患者に投与する請求項 8に 記載の方法。
    1 0 フォ リ ン酸又はその薬学的に許容さ ήる塩を、 抗腫 瘍剤の投与前後 2時間以内に患者に投与する請求項 8に 記載の方法。 11 フォ リン酸又はその薬学的に許容きれる塩を、 抗腫 瘍剤と同時に投与する請求項 8に記載の方法。
    1 2 治療に有効な量のテガフール及び抗腫瘍効果増強の ために有効な量のゥラシルを含むホ乳動物における癌治 療のためのキッ ト又は組成物において、 キッ ト又は組成 物中に更に効力を増強するために有効な量のフォ リ ン酸 又はその薬学的に許容される塩が存在することからなる 改良。
    13 キッ トの場合に、 フオ リ ン酸又はその薬学的に許容 される塩がテガフールと分離して収納される請求項 1 2 に記載の改良。
    14 治療に有効な量のテガフール及び抗腫瘍効果増強の ために有効な量のゥラシルを含有する抗腫瘍剤の製造に おいて、 增強された抗腫瘍作用を有する抗腫瘍剤を提供 するフオ リ ン酸又はその薬学的に許容される塩の使用。
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